Foinse: Micrimhilseogra Leighis
Tar éis na ráige COVID-19, faomhadh dhá vacsaín mRNA go tapa le haghaidh margaíochta, rud a tharraing aird níos mó ar fhorbairt drugaí aigéid núicléacha.Le blianta beaga anuas, tá sonraí cliniciúla foilsithe ag roinnt drugaí aigéid núicléasaigh a bhfuil an cumas acu a bheith ina ndrugaí bacthaise, a chlúdaíonn galair croí agus meitibileach, galair ae, agus éagsúlacht de ghalair neamhchoitianta.Táthar ag súil go mbeidh drugaí aigéid núicléigh ar na chéad drugaí móilíní beaga eile agus drugaí antashubstainte eile.An tríú cineál druga is mó.
Catagóir drugaí aigéid núicléasaigh
Is comhdhúil mhacramóilíní bitheolaíoch é aigéad núicléach a chruthaítear trí pholaiméiriú go leor núicléatídí, agus tá sé ar cheann de na substaintí is bunúsaí den saol.Is éard atá i ndrugaí aigéid núicléasaigh éagsúlacht oligoribonucleotides (RNA) nó oligodeoxyribonucleotides (DNA) le feidhmeanna éagsúla, ar féidir leo gníomhú go díreach ar spriocghéine is cúis le galair nó le sprioc-mRNAs chun galair a chóireáil ag leibhéal na géine Ról.
▲ An próiseas sintéise ó DNA go RNA go próitéin (Foinse íomhá: bing)
Faoi láthair, cuimsíonn na príomhdhrugaí aigéid núicléacha aigéad núicléach antisense (ASO), RNA cur isteach beag (siRNA), microRNA (miRNA), RNA gníomhachtú beag (saRNA), RNA teachtaire (mRNA), aptamer, agus ribozyme., Drugaí comhchuingeacha aigéad núicléiche antasubstainte (ARC), etc.
Chomh maith le mRNA, tugadh aird níos mó ar thaighde agus ar fhorbairt drugaí aigéid núicléacha eile le blianta beaga anuas.In 2018, faomhadh an chéad druga siRNA (Patisiran) ar domhan, agus ba é an chéad druga aigéid núicléasach a d’úsáid an córas seachadta LNP.Le blianta beaga anuas, tá luas margaidh na ndrugaí aigéid núicléacha ag luasghéarú freisin.I 2018-2020 amháin, tá 4 dhrugaí siRNA, Ceadaíodh trí dhrugaí ASO (FDA agus EMA).Ina theannta sin, tá go leor drugaí ag Aptamer, miRNA agus réimsí eile sa chéim chliniciúil.
Buntáistí agus dúshláin a bhaineann le drugaí aigéid núicléacha
Ó na 1980í, tá méadú de réir a chéile ar thaighde agus ar fhorbairt drugaí nua spriocbhunaithe, agus tá líon mór drugaí nua aimsithe;Cuireann drugaí traidisiúnta ceimiceacha beaga-mhóilín agus drugaí antashubstainte éifeachtaí cógaseolaíochta i bhfeidhm trí cheangal a dhéanamh ar phróitéiní spriocdhírithe.Is féidir leis na spriocphróitéiní a bheith ina Einsímí, ina ngabhdóirí, ina mbealaí ian, etc.
Cé go bhfuil na buntáistí a bhaineann le táirgeadh éasca le drugaí beag-mhóilín, riarachán béil, airíonna cógaschinéiteacha níos fearr, agus pasáiste éasca trí na seicní cille, bíonn tionchar ag drugarthacht an sprioc ar a bhforbairt (agus cibé an bhfuil an struchtúr póca cuí agus an méid cuí ag an spriocphróitéin)., Doimhneacht, polaraíocht, etc.);de réir alt i Nature2018, ní féidir ach 3,000 de na ~ 20,000 próitéin atá ionchódaithe ag an genome daonna a bheith ina gcógas, agus níl ach 700 acu tar éis drugaí comhfhreagracha a fhorbairt (i gceimiceáin móilíní beaga den chuid is mó).
Is é an buntáiste is mó a bhaineann le drugaí aigéid núicléacha ná nach féidir drugaí éagsúla a fhorbairt ach trí sheicheamh bonn an aigéid núicléigh a athrú.I gcomparáid le drugaí a oibríonn ag an leibhéal próitéine traidisiúnta, tá a phróiseas forbartha simplí, éifeachtach, agus sonrach go bitheolaíoch;i gcomparáid le cóireáil ar leibhéal DNA genómach, níl aon bhaol ar dhrugaí aigéid núicléacha comhtháthú géine agus tá siad níos solúbtha ag am na cóireála.Is féidir an cógas a stopadh nuair nach bhfuil aon chóireáil ag teastáil.
Tá buntáistí soiléire ag drugaí aigéad núicléasacha mar shainiúlacht ard, ardéifeachtúlacht agus éifeacht fhadtéarmach.Mar sin féin, le go leor buntáistí agus forbairt luathaithe, tá dúshláin éagsúla os comhair drugaí aigéid núicléacha freisin.
Is é ceann modhnú RNA chun cobhsaíocht drugaí aigéid núicléacha a fheabhsú agus imdhíonacht a laghdú.
Is é an dara ceann ná forbairt iompróirí chun cobhsaíocht RNA a chinntiú le linn an phróisis aistrithe aigéid núicléigh agus drugaí aigéid núicléasaigh chun spriocchealla/spriocorgáin a bhaint amach;
Is é an tríú ná an córas seachadta drugaí a fheabhsú.Conas an córas seachadta drugaí a fheabhsú chun an éifeacht chéanna a bhaint amach le dáileoga íseal.
Modhnú ceimiceach ar dhrugaí aigéid núicléacha
Ní mór do dhrugaí aigéid núicléacha exogenous constaicí iomadúla a shárú chun dul isteach sa chorp chun ról a imirt.Ba chúis leis na constaicí seo freisin deacrachtaí i bhforbairt drugaí aigéid núicléacha.Mar sin féin, le forbairt teicneolaíochtaí nua, tá cuid de na fadhbanna réitithe cheana féin trí mhodhnú ceimiceach.Agus bhí ról ríthábhachtach ag an dul chun cinn i dteicneolaíocht an chórais seachadta i bhforbairt drugaí aigéid núicléacha.
Is féidir le modhnú ceimiceach feabhas a chur ar chumas na ndrugaí RNA seasamh in aghaidh díghrádaithe ag endonucleases agus exonucleases ingenous, agus feabhas mór a chur ar éifeachtúlacht na ndrugaí.Maidir le drugaí siRNA, is féidir le modhnú ceimiceach feabhas a chur ar roghnaíocht a gcuid snáitheanna antisense freisin chun gníomhaíocht RNAi lasmuigh den sprioc a laghdú, agus airíonna fisiceacha agus ceimiceacha a athrú chun cumais seachadta a fheabhsú.
1. Modhnú ceimiceach ar shiúcra
Sa chéim luath d'fhorbairt drugaí aigéid núicléasaigh, léirigh go leor comhdhúile aigéid núicléacha gníomhaíocht mhaith bitheolaíoch in vitro, ach laghdaíodh a ngníomhaíocht in vivo go mór nó cailleadh go hiomlán.Is é an chúis is mó go bhfuil aigéid núicléacha neamh-mhodhnaithe a bhriseadh síos go héasca ag einsímí nó substaintí endogenous eile sa chorp.Áirítear go príomha le modhnú ceimiceach siúcra modhnú hiodrocsaile 2-shuíomh (2'OH) siúcra go meatocsa (2'OMe), fluairín (F) nó (2'MOE).Is féidir leis na modhnuithe seo gníomhaíocht agus roghnaíocht a mhéadú go rathúil, éifeachtaí seach-sprioc a laghdú, agus fo-iarmhairtí a laghdú.
▲ Modhnú ceimiceach ar shiúcra (foinse pictiúir: tagairt 4)
2. Modhnú creatlach aigéad fosfarach
Is é an modhnú ceimiceach is coitianta ar an gcnámh droma fosfáit ná fosphorothioate, is é sin, cuirtear sulfair (modhnú PS) in ionad ocsaigine neamh-idirlinne i gcnámh droma fosfáit an nucleotide.Is féidir leis an modhnú PS seasamh in aghaidh díghrádú núicléas agus feabhas a chur ar idirghníomhaíocht drugaí aigéid núicléasaigh agus próitéiní plasma.Cumas ceangailteach, ráta imréitigh duánach a laghdú agus leathré a mhéadú.
▲ Trasfhoirmiú fosfairioáit (foinse pictiúir: tagairt 4)
Cé go bhféadfadh PS cleamhnas aigéid núicléacha agus spriocghéine a laghdú, tá modhnú PS níos hidreafóbach agus cobhsaí, agus mar sin tá sé fós ina mhodhnú tábhachtach chun cur isteach ar aigéid núicléacha beaga agus aigéid núicléacha antisense.
3. Modhnú ar an bhfáinne cúig-bhall de ribose
Tugtar an modhnú ceimiceach tríú glúin ar mhodhnú fáinne cúig-bhall ribose, lena n-áirítear BNAanna aigéad núicléacha atá faoi ghlas faoi ghlas aigéad núicléasach, PNA aigéad núicléach peptide, fosphorodiamide morpholino oligonucleotide PMO, is féidir leis na modhnuithe seo feabhas breise a chur ar dhrugaí aigéid núicléacha Friotaíocht in aghaidh núicléas, etchity sainiúil.
4. Modhnuithe ceimiceacha eile
Mar fhreagra ar riachtanais éagsúla drugaí aigéid núicléasaigh, de ghnáth déanann taighdeoirí modhnuithe agus claochluithe ar bhunanna agus slabhraí núicléitíde chun cobhsaíocht drugaí aigéid núicléacha a mhéadú.
Go dtí seo, is analóg RNA innealtóireacht cheimiceach iad na drugaí go léir atá dírithe ar RNA atá ceadaithe ag an FDA, ag tacú le húsáid modhnú ceimiceach.Ní hionann oligonucleotides aonshnáithe do chatagóirí modhnuithe ceimiceacha ar leith ach amháin in ord, ach tá airíonna fisiceacha agus ceimiceacha comhchosúla acu go léir, agus mar sin tá airíonna cógas-chinéitice agus bitheolaíocha coitianta acu.
Seachadadh agus riaradh drugaí aigéid núicléacha
Tá drugaí aigéid núicléigh atá ag brath go hiomlán ar mhodhnú ceimiceach fós díghrádaithe go tapa sa scaipeadh fola, níl siad éasca a charnadh i spriocfhíocháin, agus níl siad éasca le briseadh éifeachtach a dhéanamh ar an scannán spriocchealla chun suíomh gníomhaíochta an chíteaplasma a bhaint amach.Dá bhrí sin, tá gá le cumhacht an chórais seachadta.
Faoi láthair, roinntear veicteoirí drugaí aigéid núicléacha go príomha i veicteoirí víreasacha agus neamh-víreasacha.Áirítear leis an gcéad víreas adenovirus-ghaolmhar (AAV), lentivirus, adenovirus agus retrovirus, etc. Ina measc tá iompróirí lipid, vesicles agus a leithéidí.Ó thaobh na ndrugaí ar an margadh, tá veicteoirí víreasacha agus iompróirí lipid níos aibí i seachadadh drugaí mRNA, agus úsáideann drugaí beaga aigéid núicléacha níos mó iompróirí nó ardáin teicneolaíochta mar liposomes nó GalNAc.
Go dtí seo, riaradh an chuid is mó de na teiripí núicléitíde, lena n-áirítear beagnach gach druga aigéad núicléasach ceadaithe, go háitiúil, mar na súile, chorda an dromlaigh, agus ae.De ghnáth is polyanions hidreafaileacha móra iad núicléitídí, agus ciallaíonn an t-airí seo nach féidir leo dul tríd an scannán plasma go héasca.Ag an am céanna, de ghnáth ní féidir le drugaí teiripeacha oligonucleotide-bhunaithe an bac fola-inchinn (BBB) a thrasnú, agus mar sin is é seachadadh chuig an néarchóras lárnach (CNS) an chéad dúshlán eile do dhrugaí aigéid núicléacha.
Is fiú a thabhairt faoi deara go bhfuil dearadh seicheamh aigéad núicléach agus modhnú aigéid núicléacha ina ndírítear aird taighdeoirí sa réimse faoi láthair.Le haghaidh modhnú ceimiceach, aigéad núicléach modhnaithe go ceimiceach, dearadh nó feabhsú seicheamh aigéad núicléach neamh-nádúrtha, comhdhéanamh aigéid núicléacha, tógáil veicteora, modhanna sintéise aigéad núicléach, etc. Is gnách go mbíonn ábhair theicniúla ina n-ábhar iarratais inphaitinnithe.
Glac an coronavirus nua mar shampla.Ós rud é gur substaint é a RNA atá ann i bhfoirm nádúrtha sa nádúr, ní féidir paitinn a dheonú do “RNA an choróinvíris nua” féin.Mar sin féin, má dhéanann taighdeoir eolaíoch RNA nó blúirí nach bhfuil ar eolas sa teicneolaíocht a leithlisiú den chéad uair ón gcoróinvíreas nua agus é a chur i bhfeidhm (mar shampla é a chlaochlú go vacsaín), is féidir cearta paitinne a dheonú don aigéad núicléasach agus don vacsaín i gcomhréir leis an dlí.Ina theannta sin, is réad inphaitinnithe iad na móilíní aigéid núicléacha atá sintéisithe go saorga i dtaighde an choróinvíris nua, mar shampla primers, probes, sgRNA, veicteoirí, etc..
Nótaí deiridh
Difriúil ó mheicníocht na ndrugaí ceimiceacha móilíní beaga traidisiúnta agus drugaí antasubstainte, is féidir le drugaí aigéid núicléacha fionnachtain drugaí a leathnú go dtí an leibhéal géiniteach roimh phróitéiní.Tá sé intuartha, le leathnú leanúnach na dtáscairí agus feabhas leanúnach ar theicneolaíochtaí seachadta agus modhnuithe, go ndéanfaidh drugaí aigéid núicléacha tóir ar níos mó othar galair agus go n-éireoidh siad go fírinneach le haicme eile de tháirgí pléascacha tar éis drugaí ceimiceacha móilíní beaga agus drugaí antasubstainte.
Ábhair thagartha:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2. https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-front/mporal-dement
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Máistir Eagna.“Anailís ar inphaitinneacht drugaí aigéid núicléacha”
4. CICC: drugaí aigéid núicléacha, tá an t-am tagtha
Táirgí Gaolmhara:
Trealamh PCR Díreach Fíocháin Ainmhithe
Am postála: Meán Fómhair-24-2021
