Tá vacsaín mRNA Pfizer do COVID tar éis an paisean atá ann maidir le húsáid aigéad ribonúicléach (RNA) a úsáid mar sprioc theiripeach.Mar sin féin, tá sé thar a bheith dúshlánach díriú ar RNA le móilíní beaga.

Níl ach ceithre bhloc thógála ag RNA: adenín (A), cítoisín (C), guainín (G), agus uracil (U) a thagann in ionad tímín (T) a fhaightear i DNA.Fágann sin gur constaic beagnach dosháraithe í roghnaíocht drugaí.I gcodarsnacht leis sin, tá 22 aimínaigéad nádúrtha a dhéanann próitéiní a chomhdhéanamh, a mhíníonn cén fáth a bhfuil roghnaíocht sách maith ag formhór na ndrugaí atá dírithe ar phróitéin.

Struchtúr agus feidhm RNA

Cosúil le próitéiní, tá struchtúir tánaisteacha agus treasacha ag móilíní RNA, mar a thaispeántar san fhíor thíos.Cé gur macramóilíní aon-shlabhra iad, tarlaíonn a struchtúr tánaisteach cruth nuair a bhíonn bunphéireáil ina chúis le bulges, lúb agus helices.Ansin, bíonn struchtúr treasach RNA mar thoradh ar fhilleadh tríthoiseach, rud atá riachtanach dá chobhsaíocht agus dá fheidhm.

Fíor 1. Struchtúr RNA

Tá trí chineál RNA ann:

• RNA teachtaire (mRNA)tras-scríobhann sé faisnéis ghéiniteach ó DNA agus aistrítear é mar sheicheamh bonn chuig an ribeasóim;l
• RNA ribosómach (rRNA)is cuid de na horgánaigh sintéisithe próitéine ar a dtugtar ribeasóim, a onnmhairítear go dtí an cíteaplasma agus a chabhraíonn le faisnéis i mRNA a aistriú go próitéiní;
• Aistrigh RNA (tRNA)an nasc idir mRNA agus an slabhra aimínaigéad atá sa phróitéin.

Tá sé an-tarraingteach díriú ar RNA mar sprioc theiripeach.Fuarthas amach nach n-aistrítear ach 1.5% dár ngéanóm go próitéin ar deireadh thiar, agus go ndéantar 70% -90% a thrascríobh go RNA.Is iad móilíní RNA na cinn is tábhachtaí do gach orgánach beo.De réir “dogma lárnach” Francis Crick, is é an ról is tábhachtaí atá ag RNA ná faisnéis ghéiniteach a aistriú ó DNA go próitéiní.Thairis sin, tá feidhmeanna eile ag móilíní RNA, lena n-áirítear:

• Gníomhú mar mhóilíní oiriúnaitheacha i sintéis próitéine;l
• Fónamh mar theachtaire idir DNA agus an ribosome;l
• Is iompróirí iad faisnéis ghéiniteach i ngach cealla beo;l
• Roghnú ribosomal na n-aimínaigéid cheart a chur chun cinn, atá riachtanach chun próitéiní nua a shintéisiúin vivo.

Antaibheathaigh

In ainneoin gur aimsíodh é chomh luath leis na 1940idí, níor léiríodh meicníocht gníomhaíochta go leor antaibheathaigh go dtí deireadh na 1980idí.Fuarthas amach go ngníomhaíonn cuid mhór antaibheathaigh trí cheangal a dhéanamh ar ribeasóim bhaictéaracha chun iad a chosc ó phróitéiní cuí a dhéanamh, rud a mharaíonn na baictéir.

Mar shampla, ceanglaíonn antaibheathaigh aminoglycoside leis an A-site de 16S rRNA, atá mar chuid den fho-aonad ribosome 30S, agus ansin cur isteach ar shintéis próitéin chun cur isteach ar fhás baictéarach, rud a fhágann bás cille ar deireadh thiar.Tagraíonn an A-suíomh don suíomh aminoacyl, ar a dtugtar freisin an suíomh glacadóir tRNA.An idirghníomhaíocht mhionsonraithe idir drugaí aminoglycoside, mar shamplaparomomycin, agus an A-láithreán deE. coliTaispeántar RNA thíos.

Fíor 2. An idirghníomhaíocht idir paromomycin agus an A-suíomh deE. coliRNA

Ar an drochuair, tá go leor coscairí A-suíomh, lena n-áirítear drugaí aminoglycoside, saincheisteanna sábháilteachta cosúil le nephrotoxicity, dáileog-spleách, agus otocsaineacht do-aisiompaithe ar leith.Tá na tocsaineachtaí seo mar thoradh ar easpa roghnaíochta i ndrugaí aminoglycoside chun móilíní beaga RNA a aithint.

Mar a léirítear san fhíor thíos: (a) struchtúr na mbaictéar, (b) membrane cille an duine, agus (c) tá an A-láithreán miteachondrial daonna an-chosúil, rud a fhágann go gceanglaíonn coscairí A-láithreáin le gach ceann acu.

Figiúr 3. An neamh-roghnach A-suíomh inhibitor ceangailteach

Cuireann antaibheathaigh tetracycline bac ar shuíomh A rRNA freisin.Coscann siad sintéis próitéine baictéarach go roghnach trí cheangal inchúlaithe go réigiún helical (H34) ar an bhfo-aonad 30S atá coimpléascach le Mg²⁺.

Ar an láimh eile, ceanglaíonn antaibheathaigh mhacrailíde in aice leis an suíomh éalaithe (E-láithreán) an tollán ribosome baictéarach do pheptídí srónbheannach (NPET) agus blocann siad go páirteach é, rud a chuireann cosc ​​ar shintéis próitéine baictéarach.Ar deireadh, antaibheathaigh oxazolidinone marlinezolid(Zyvox) ceangailte le scoilt dhomhain san fho-aonad ribosómach 50S baictéarach, atá timpeallaithe ag núicléatídí 23S rRNA.

Oligonucleotides Antisense (ASO)

Is polaiméirí aigéid núicléacha modhnaithe go ceimiceach iad na drugaí antisense a dhíríonn ar RNA.Braitheann siad ar phéireáil bonn Watson-Crick chun ceangal le mRNA a spriocdhíriú, rud a fhágann go mbíonn géine tosta, imshuí stéarach, nó athrú splicing.Is féidir le ASOnna idirghníomhú le réamh-RNAnna i núicléas na cille agus le mRNAanna aibí sa chiteaplasma.Is féidir leo díriú ar exons, introns, agus réigiúin neamhaistrithe (UTRs).Go dtí seo, tá níos mó ná dosaen drugaí ASO ceadaithe ag an FDA.

Figiúr 4. Teicneolaíocht Antisense

Drugaí móilíní beaga a dhíríonn ar RNA

I 2015, thuairiscigh Novartis go raibh siad tar éis teacht ar rialtóir splicing SMN2 ar a dtugtar Branaplam, a chuireann feabhas ar chomhlachas U1-réamh-mRNA agus a tharrtháil lucha SMA.

Ar an láimh eile, d'fhaomh an FDA in 2020 PTC/Roche's Risdiplam (Evrysdi) chun cóireáil a dhéanamh ar SMA.Cosúil le Branaplam, oibríonn Risdiplam freisin trí splicing na ngéinte SMN2 ábhartha a rialáil chun próitéiní SMN feidhmiúla a tháirgeadh.

Díghrádaithe RNA

Seasann RBM do phróitéin móitíf atá ceangailteach le RNA.Go bunúsach, is greamachán móilíneach é indole sulfonamide.Earcaíonn sé RBM39 go roghnach chuig an CRL4-DCAF15 E3 ubiquitin ligase, ag cur chun cinn il-ubiquitin RBM39 agus díghrádú próitéin.Spreagann ídiú géiniteach nó díghrádú trí mheán sulfonamide de RBM39 neamhghnáchaíochtaí splicing suntasacha ar fud an ghéanóim, rud a fhágann bás cille ar deireadh thiar.

Déantar RNA-PROTACanna a fhorbairt chun próitéiní atá ceangailteach le RNA (RBPanna) a dhíghrádú.Úsáideann PROTAC nascóir chun an ligand ligáis E3 a nascadh leis an ligand RNA, a cheanglaíonn RNA agus RBPanna.Ós rud é go bhfuil fearainn struchtúracha ag RBP atá in ann ceangal a dhéanamh le seichimh oligonucleotide ar leith, úsáideann RNA-PROTAC seicheamh oligonucleotide mar ligand don phróitéin leasa (POI).Is é an toradh deiridh ná díghrádú RBPanna.

Le déanaí, chum an tOllamh Matthew Disney ó Institiúid Scripps Aigéaneolaíochta an RNAchimeras a dhíríonn ribonuclease (RiboTACs).Is móilín heitreafheidhmeach é RiboTAC a nascann ligand RNase L agus ligand RNA le nascóir.Féadann sé RNase L endogenous a earcú go sonrach do spriocanna RNA sonracha, agus ansin deireadh a chur le RNA go rathúil ag baint úsáide as an meicníocht miondealú aigéad núicléach ceallach (RNase L).

De réir mar a fhoghlaimíonn taighdeoirí níos mó faoin idirghníomhaíocht idir móilíní beaga agus spriocanna RNA, beidh níos mó drugaí ag baint úsáide as an modh seo chun cinn amach anseo.