Le forbairt leanúnach na teicneolaíochta bitheolaíochta móilíneach, tá tuiscint níos mó agus níos doimhne faighte ag an gcaidreamh idir sócháin géine agus lochtanna agus galair.Tá go leor airde tarraingthe ag aigéid núicléacha mar gheall ar a n-acmhainneacht mhór le cur i bhfeidhm maidir le galair a dhiagnóisiú agus a chóireáil.Tagraíonn drugaí aigéid núicléasaigh le blúirí DNA nó RNA atá sintéiseithe go saorga le feidhmeanna cóireála galair.Is féidir le drugaí den sórt sin gníomhú go díreach ar spriocghéinte is cúis le galair nó ar sprioc-mRNAanna is cúis le galair, agus ról a bheith acu maidir le galair a chóireáil ag leibhéal na géine.I gcomparáid le drugaí traidisiúnta móilíní beaga agus drugaí antasubstainte, is féidir le drugaí aigéid núicléacha léiriú na ngéinte is cúis le galair a rialáil ón bhfréamh, agus tá na saintréithe acu “na hairíonna a chóireáil agus an bhunchúis a leigheas”.Tá buntáistí soiléire ag drugaí aigéad núicléasach freisin mar ardéifeachtúlacht, tocsaineacht íseal, agus sainiúlacht ard.Ó seoladh an chéad sóidiam fomivirsen drugaí aigéid núicléasaigh i 1998, tá go leor drugaí aigéid núicléacha ceadaithe le haghaidh cóireála cliniciúil.

I measc na ndrugaí aigéid núicléacha atá ar an margadh domhanda faoi láthair tá aigéad núicléach antisense (ASO), RNA cur isteach beag (siRNA), agus aptamers aigéid núicléacha.Ach amháin i gcás aptamers aigéid núicléasaigh (a fhéadfaidh níos mó ná 30 núicléatídí), is gnách go mbíonn oligonucleotides comhdhéanta de 12 go 30 núicléatídí ar dhrugaí aigéid núicléacha, ar a dtugtar drugaí oligonucleotide freisin.Ina theannta sin, léirigh miRNAs, ribozymes agus deoxyribozymes luach forbartha iontach i gcóireáil galair éagsúla.Tá drugaí aigéid núicléigh anois ar cheann de na réimsí is bisiúla i dtaighde agus i bhforbairt na bithleighis inniu.

Samplaí de dhrugaí ceadaithe aigéid núicléacha

Aigéad núicléach antisense

Is teicneolaíocht forbartha drugaí nua í an teicneolaíocht Antisense atá bunaithe ar phrionsabal comhlánú bonn Watson-Crick, ag baint úsáide as blúirí DNA nó RNA comhlántacha ar leith a shintéisítear nó a shintéisiú go saorga ag an orgánach chun léiriú sainghéine a rialáil go sonrach.Tá seicheamh bonn ag an aigéad núicléach antisense atá comhlántach leis an sprioc RNA agus is féidir leis ceangal go sonrach leis.Cuimsíonn aigéid núicléacha antisense go ginearálta DNA antisense, RNA antisense agus ribozymes.Ina measc, mar gheall ar shaintréithe ardchobhsaíocht agus ar chostas íseal DNA antisense, tá áit cheannasach ag DNA antisense i dtaighde reatha agus i gcur i bhfeidhm drugaí aigéid núicléacha antisense.

D'fhorbair Inis Novartis sóidiam Fomivirsen (trádainm Vitravene).I mí Lúnasa 1998, d'fhormheas an FDA é chun cóireáil a dhéanamh ar retinitis cíteomegaloivíris in othair imdhíonachta (go príomha othair SEIF), agus é ar an gcéad druga aigéid núicléacha a cuireadh ar an margadh.Cuireann Fomivirsen bac ar léiriú próitéine páirteach CMV trí cheangal a dhéanamh le mRNA ar leith (IE2), agus ar an gcaoi sin rialaítear léiriú na ngéinte víreasach chun éifeachtaí teiripeacha a bhaint amach.Mar sin féin, mar gheall ar theacht chun cinn teiripe antiretroviral ard-éifeachtúlachta, a laghdaigh go mór líon na n-othar, i 2002 agus 2006, chealaigh Novartis údarú margaidh drugaí Fomivirsen san Eoraip agus sna Stáit Aontaithe faoi seach, agus tá an táirge curtha ar fionraí ón margadh.

Is druga ASO é sóidiam Mipomersen (trádainm Kynamro) arna fhorbairt ag an gcuideachta Francach Genzyme.I mí Eanáir 2013, d'fhormheas an FDA é chun hipearcholesterolemia teaghlaigh homaisigeach a chóireáil.Cuireann Mipomersen bac ar léiriú próitéine ApoB-100 (apolipoprotein) trí cheangal a ApoB-100mRNA, rud a laghdóidh go mór colaistéaról lipoprotein íseal-dlúis daonna, lipoprotein íseal-dlúis agus táscairí eile, ach mar gheall ar fo-iarsmaí cosúil le tocsaineacht ae, 13 Nollaig, 2012 Ar an lá céanna, dhiúltaigh an t-iarratas ar cheadúnas díolacháin EMA freisin drugaí.

I mí Mheán Fómhair 2016, cheadaigh an FDA Eteplirsen (trádainm Exon 51) arna fhorbairt ag Sarepta chun diostróife mhatánach Duchenne (DMD) a chóireáil.De ghnáth ní féidir le hothair DMD próitéin fheidhmiúil fhrith-atrófach a chur in iúl mar gheall ar shócháin sa ghéine DMD sa chorp.Ceanglaíonn Eteplirsen go sonrach le exon 51 den RNA réamhtheachtaireachta (Réamh-mRNA) den phróitéin, baintear exon 51, agus athchóiríonn sé roinnt géinte iartheachtacha.

Is druga ASO é Nusinersen a d'fhorbair Spinraza chun cóireáil a dhéanamh ar atrophy mhatánach dromlaigh agus d'fhaomh an FDA é ar 23 Nollaig, 2016. In 2018, d'fhormheas an FDA Inotesen a d'fhorbair Tegsedi chun cóireáil a dhéanamh ar amyloidosis trasthyretin oidhreachtúil do dhaoine fásta.In 2019, cheadaigh an FDA Golodirsen, arna fhorbairt ag Sarepta chun diostróife mhatánach Duchenne a chóireáil.Tá an mheicníocht ghníomhaíochta chéanna aige agus atá ag Eteplirsen, agus déantar exon 53 ar a shuíomh gníomhaíochta. Sa bhliain chéanna, d'fhormheas an Ghníomhaireacht Leigheasra Eorpach (EMA) Volanesorsen, arna chomhfhorbairt ag Ionisand Akcea chun hipearchylomicronemia teaghlaigh a chóireáil.Rialaíonn Volanesorsen meitibileacht tríghlicríde trí chosc a chur ar tháirgeadh apolipoprotein C-Ⅲ, ach tá an taobh-éifeacht aige freisin chun leibhéil pláitíní a ísliú.

Is meascán oligonucleotide é Defibrotide a bhfuil airíonna plasmin forbartha ag Snagcheol.Tá 90% DNA aon-shnáithe DNA ann agus 10% DNA snáithe dúbailte.D'fhormheas an EMA é in 2013 agus ina dhiaidh sin cheadaigh an FDA é chun cóireáil a dhéanamh ar veins hepatic tromchúiseacha.Galar occlusive.Is féidir le Defibrotide gníomhaíocht plasmin a mhéadú, an gníomhaí plasminogen a mhéadú, uas-rialáil thrombomodulin a chur chun cinn, agus léiriú fachtóir von Willebrand agus coscairí gníomhachtaithe plasminogen a laghdú chun éifeachtaí teiripeacha a bhaint amach.

siRNA     

Is blúirín beag de RNA é siRNA a bhfuil fad agus seicheamh sonrach aige a tháirgtear tríd an sprioc-RNA a ghearradh.Is féidir leis na siRNAanna seo díghrádú na sprice mRNA a aslú go sonrach agus éifeachtaí tosta géine a bhaint amach.I gcomparáid le drugaí ceimiceacha móilíní beaga, tá sainiúlacht agus éifeachtacht ard ag éifeacht tosta géine drugaí siRNA.

Ar 11 Lúnasa, 2018, cheadaigh an FDA an chéad patisiran drugaí siRNA (trádainm Onpattro) agus seoladh go hoifigiúil é.Tá sé seo ar cheann de na clocha míle móra i stair fhorbairt na teicneolaíochta trasnaíochta RNA.D'fhorbair Alnylam agus Genzyme, fochuideachta de Sanofi, Patisiran i gcomhpháirt.Is druga siRNA é chun cóireáil a dhéanamh ar amyloidosis trí mheán thyroxine hereditary.In 2019, d’fhormheas an FDA givosiran (trádainm Givlaari) mar an dara druga siRNA chun cóireáil a dhéanamh ar ghéarphortaire hepatic i ndaoine fásta.In 2020, d’fhorbair Alnylam druga príomhchineál I chun leanaí agus daoine fásta a chóireáil.D'fhaomh an FDA Lumasiran le oxaluria ard.I mí na Nollag 2020, cheadaigh an EMA Inclisiran, arna chomhfhorbairt ag Novartis agus Alnylam le haghaidh cóireáil hypercholesterolemia aosach nó dyslipidemia measctha.

Aptamer

Is oligonucleotides iad aptamers aigéid núicléigh atá in ann ceangal a dhéanamh le héagsúlacht sprioc-mhóilíní amhail móilíní beaga orgánacha, DNA, RNA, polaipeiptídí nó próitéiní a bhfuil ard-chleamhnas agus sainiúlacht acu.I gcomparáid le hantasubstaintí, tá tréithe sintéise simplí, costas níos ísle agus raon leathan spriocanna ag aptamers aigéid núicléacha, agus tá cumas níos leithne acu maidir le húsáid drugaí i ndiagnóisiú, i gcóireáil agus i gcosc galair.

Is é Pegaptanib an chéad druga aptamer aigéid núicléacha a d'fhorbair Valeant chun cóireáil a dhéanamh ar dhíghiniúint macúlach fliuch a bhaineann le haois agus d'fhaomh an FDA é i 2004. Ina dhiaidh sin, d'fhormheas EMA agus PMDA é i mí Eanáir 2006 agus Iúil 2008 agus chuaigh sé ar an margadh.Coscann Pegaptanib angiogenesis trí struchtúr spásúil agus fachtóir fáis endothelial soithíoch a chomhcheangal chun éifeachtaí teiripeacha a bhaint amach.Ó shin i leith, tháinig sé ar iomaíocht ó dhrugaí comhchosúla Lucentis, agus tá a sciar den mhargadh tite go mór.

Tá drugaí aigéid núicléasaigh anois ina láthair te sa mhargadh cliniciúil drugaí agus drugaí nua mar gheall ar a n-éifeacht leigheasach iontach agus timthriall forbartha gairid.Mar dhruga atá ag teacht chun cinn, tá dúshláin le sárú aige agus deiseanna le sárú aige.Mar gheall ar a saintréithe exogenous, tá sainiúlacht, cobhsaíocht agus seachadadh éifeachtach aigéid núicléacha anois mar phríomhchritéir chun a mheas an féidir oligonucleotides a bheith ina ndrugaí aigéid núicléacha an-éifeachtach.Bhí éifeachtaí lasmuigh den sprioc i gcónaí ina bpríomhphointe de dhrugaí aigéid núicléacha nach féidir neamhaird a dhéanamh orthu.Mar sin féin, is féidir le drugaí aigéid núicléacha tionchar a imirt ar léiriú géinte is cúis le galair ón bhfréamh, agus féadann siad sainiúlacht seicheamh a bhaint amach ag an mbunleibhéal aonair, a bhfuil na tréithe aige "an bhunchúis agus na hairíonna a chóireáil".I bhfianaise éagsúlacht na ngalar níos mó agus níos mó, ní féidir ach le cóireáil ghéiniteach torthaí buan a bhaint amach.Le feabhsú leanúnach, foirfeacht agus dul chun cinn na dteicneolaíochtaí gaolmhara, is cinnte go gcuirfidh drugaí aigéid núicléacha arna léiriú ag aigéid núicléacha antisense, siRNA, agus aptamers aigéid núicléacha tonn nua amach i gcóireáil galair agus sa tionscal cógaisíochta.

Rteistiméireachtaí:

[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Anailís mhargaidh ar dhrugaí aigéid núicléacha i mo thír agus frithbhearta[J].Iris na Síne Innealtóireachta Bitheolaíochta, 2021, 41(07): 99-109.

[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Dul chun cinn taighde i gcógaseolaíocht drugaí aigéid núicléacha a mhargaítear[J].Iris Chógaisíochta na Síne, 2020, 51(12): 1487-1496.

[3] Wang Meitheamh, Wang län, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Anailís ar éifeachtúlacht agus dul chun cinn taighde na ndrugaí aigéid núicléacha a mhargaítear[J].Iris na Síne Drugaí Nua, 2019, 28(18): 2217-2224.

Maidir leis an údar: Tá Sha Luo, oibrí taighde agus forbartha leighis na Síne, ag obair faoi láthair do chuideachta mhór taighde agus forbartha drugaí baile, agus tá sé tiomanta do thaighde agus d'fhorbairt leigheasanna nua na Síne.

Táirgí gaolmhara:

Trealamh Cill Díreach RT-qPCR